病毒接下来如何进化？新冠仍有六个未解之谜

　　在新冠病毒出现两年多后，随着美国记录在案的死亡人数接近100万，估计全球死亡人数高达1800万，关于这种病毒及其造成的大流行仍有许多未解之谜。

　　从技术上讲，自身抗体在新冠长期后遗症中扮演什么角色？泛冠状病毒疫苗真的能研发出来，从此一劳永逸地帮我们抵挡感冒、流感和新冠病毒吗？

　　从哲学层面上来讲，我们如何重建对我们的机构和彼此的信任？尽管最近的研究增加了病毒来自野生动物的证据，但关于病毒起源的争论仍在加剧。

　　其中一些问题完全没有答案，或者只能随着时间的推移才能得到解决。专业医药媒体STAT调查了科学家们开始解开的六个谜团。最终的答案将决定我们与新冠的关系，以及我们将如何抗击未来的大流行。这六个问题，你也一定关心：

　　1. 病毒接下来将如何进化？

　　2. 未来疫情的波峰会是什么样子？

　　3. 如果你从未患过新冠，你现在需要担心吗？

　　4. 这种病毒究竟是如何在人与人之间传播的？

　　5. 我们会得到更好的疫苗、治疗方法和测试吗？

　　6. 关于新冠后遗症，何时能建立更好的理解？

　　1.

　　病毒接下来将如何进化？

　　早期的想法是，新冠病毒不会突变得那么快，现在看来，这种想法似乎太天真了。科学家们已经在希腊字母表中翻出了超过一半的字母用来给变异株起名。当初德尔塔变种横空出世时，已经有人推测该病毒已接近其最大传播能力，然后冒出了奥密克戎——我们所见过的最具传染性的呼吸道病毒之一。

　　任何预测都基于一个指导原则：所有病毒想要做的就是复制和传播，而毒株将通过变得更具内在传染性，或设法感染有一定程度保护的人，或两者兼而有之，从而在竞争中胜出。从阿尔法到德尔塔再到奥密克戎变种，我们见证了病毒同时利用这两种策略实现飞跃。现在，考虑到已经有大量人口通过接种疫苗或感染获得了免疫力，病毒更好的进化策略可能是通过变异在一定程度上“逃脱”免疫力。如果真的出现了这种变异，就需要更新疫苗配方了。

　　新冠病毒还表明，它可以打出一记组合拳。当阿尔法和德尔塔在全球占据主导地位时，专家们认为，下一个“担忧变体”将是它们的后代。但随后，在进化族谱中更深层的某个地方，出现了一记“妖拳”——首先是德尔塔取代了阿尔法，然后是奥密克戎取代了德尔塔。

　　“当我们都在关注奥密克戎和它的BA.2亚谱系时，很可能会有另一个曲线球向我们袭来，”布罗德研究所病原体基因组监测主任布朗温·麦金尼斯（Bronwyn MacInnis）说。

　　几乎可以肯定的是，新冠病毒的进化方向仍然是在特定环境中更好地传播，但专家无法预测它在个体层面上的危险程度是否会增加或减少。上个月，三位专家在一篇发表于《自然》杂志的评论中写道，“围绕病原体进化，有一个持久但未证实的传说，说的是病毒会随着时间的推移而改变，毒性会降低。”专家们警告说，奥密克戎的严重程度较低可能只是个巧合，“不幸的是，未来的变种既能因免疫逃逸而再次感染，又具有高毒力，拥有这种灾难性组合的前景是非常真实的。”

　　总之：奥密克戎可能只是个意外，新冠病毒未来的毒力是强是弱仍未可知。

　　2.

　　未来疫情的波峰会是什么样子？

　　在大流行期间，人们做出了许多预测；事实证明，许多预测大错特错。我们希望避免再增加一个错误的预言，但或许这一点可以肯定：从病毒的角度来看，大流行尚未结束。

　　目前所看到的情况表明，随着人们通过接种疫苗、感染或两者兼有获得了对新冠的更多免疫力，严重并发症的发病率、住院率和死亡率大幅下降。在现阶段，死亡的主要是那些拒绝接种疫苗的人。如果这种情况能够持续下去，即使未来仍然会出现一波又一波的感染，也会继续有住院和死亡，但它起码不可能达到疫苗推出前的规模。

　　威尔康奈尔医学院病毒学家约翰·摩尔（John Moore）说：“我不认为我们会得到一个干净利落的结局，用川普的说法，‘病毒会突然消失’”，但它可能会成为一种麻烦，而不是一场危机。”

　　弗雷德·哈钦森癌症研究中心（Fred Hutchinson Cancer Research Center）的计算生物学家特雷弗·贝德福德（Trevor Bedford）认为，未来新冠可能比每年的流感季节更棘手，由于它的高传染性，他认为新冠未来在美国每年可能导致大约6万人死亡，这相当于一个非常严重的流感季导致的死亡人数。作为参考，自2月初以来，美国还有9万多人死于新冠。

　　还有一个问题是未来新冠曲线的形状。一些专家认为，新冠最终会变得像其他呼吸道病毒一样，在秋冬季节激增，然后在其余几个季节下降到非常低的水平。也可能这种季节模式会存在地理差异，像过去两个夏天一样，南方在夏季会出现一波峰值，而当气温下降时，北方会出现更多高峰。

　　虽然像流感这样的病毒传播在淡季会降到非常低的水平，但有个比较吓人的可能性：新冠病毒传染性太强，可能一年到头都没个消停的时候。哈佛大学公共卫生学院流行病学家斯蒂芬·基斯勒（Stephen Kissler）说：如果每天有几千个病例，这意味着“我们将在一年的所有时间里应对这个问题，只不过不同的地方在不同的时间存在明显的起伏”。

　　我们采访过的许多专家都认为，新冠病毒最有可能的演进方向是最终转变为一种仍然不好但可控的病毒。但在2月中旬，匹兹堡大学公共卫生研究生院前院长唐纳德·伯克（Donald Burke）列出了新冠病毒可能采取的几条更棘手的路径，包括进化到攻击其他器官而不是呼吸道，或出现所谓的ADE（抗体依赖增强）效用，也就是经自然免疫或疫苗接种后，再次接触病毒时，体内产生的抗体可能会增强其感染能力，导致病毒更重。伯克是那种其他专家会关注、但不太讨喜的专家，当人们听到他的警言时，Twitter上总会有人发出抱怨。“我不喜欢读他说的那些东西，”华盛顿大学免疫学系的副教授兼临时主席马里昂·佩珀（Marion Pepper）说。

　　“我认为现在除了有几重免疫力，我们还知道如何更好地处理它了，”她说。

　　总之：我们暂时安全，但不能排除未来仍会出现更糟的情况。

　　3.

　　如果你从未患过新冠，

　　你现在应该有多担心？

　　华盛顿大学教授马里昂·佩珀大约七周前感染了新冠；她的丈夫和两个孩子也是如此。她已经完全接种了疫苗并打了加强针，她形容说，自己出现的症状相当于一次伤风感冒。作为一个认为我们迟早都会感染新冠的人，佩珀承认，她当时想，“至少我不用再理会这件事了。”不过她也说，如果真的不可避免，那么越晚感染越好。她说：“由于无法预测未来，也许还能出现一种更温和的毒株，你可以在接触这种毒株的同时获得更好的免疫力。”

　　佩珀和她团队的研究还发现，如果先感染新冠再打疫苗，能带来一种所谓的“混合”免疫力，比单纯感染或接种疫苗更广泛的免疫能力。不过，这项工作是在奥密克戎波爆发之前完成的，目前尚不清楚先感染奥密克戎变种再打疫苗是否会引起同样的反应。佩珀说，她的团队计划对此进行研究，并将观察在先接种疫苗后出现突破性感染的人身上是否也能发生同样的效果。

　　如果具有混合免疫力的人比只接种疫苗的人更强大，后者现在应该担心吗？STAT采访的几位专家表示，那也大可不必担心。

　　“这在很大程度上是个人态度的问题，我认为没有理由为了‘增强免疫力’而出去感染病毒，这不是一种有效的方法，其副作用将比任何疫苗剂量都要严重，”来自纽约威尔康奈尔医学院的摩尔说。

　　宾夕法尼亚大学免疫学研究所所长约翰·惠瑞（John Wherry）说，如果先感染的是奥密克戎，可能不会给人们带来日后有用的免疫武器。他说：“在之前未接种疫苗的个体中，奥密克戎感染似乎很难诱导出能够有效交叉中和其他变异的抗体。”

　　当我们谈论免疫时，你可能想知道它能持续多久。这个问题暂时无法回答。可以看到的是，mRNA疫苗带来的抗体水平会迅速下降，这些低水平的抗体可能会导致突破性感染。但疫苗带来的不止是中和抗体，在大多数情况下，由疫苗产生的免疫反应的其他方面——由B细胞和T细胞产生的保护——似乎在抵抗严重的疾病。正如摩尔所言，“我认为，抵御新冠最糟糕后果的保护力将持续相当长的时间。”

　　总之：如果既感染过又打了疫苗，免疫力可能在一段时间内爆表，但免疫力可以持续多久仍不确定。

　　4.

　　这种病毒究竟是如何在人与人之间传播的？

　　还记得疫情爆发最初那几个月，你会频繁洗手，接到外卖和快递时还会彻底消毒吗？现在很明显，被污染的表面很少是罪魁祸首。相反，新冠病毒主要通过大多数看不见的呼吸颗粒流传播，这些颗粒流是每个人在说话、唱歌、打喷嚏、咳嗽和呼吸时释放的。它可以在最微小的颗粒中存活，这些细小颗粒被称为气溶胶，可以在静止的室内空气中停留数小时，并被吸入肺的最深处。

　　但新冠到底有多少是由这些气溶胶引起，又有多少是由喷溅出的大颗粒引起，这是一个仍然无法简单回答的问题。弗吉尼亚理工大学的环境工程师林赛·马尔（Linsey Marr）是全球研究空气传播病毒的主要科学家之一，她说：“如果两个人相互靠近，其中一个人被感染，无法判断是由于相互接触、吸入气溶胶，还是被更大的飞沫喷到而被传染。”

　　可以确定的是，气溶胶个头虽小，但毒力不容小觑。马尔和她的合作者以及马里兰大学的研究发现，小颗粒内部的病毒比大颗粒内部的病毒更多。他们还发现，新冠病毒进化得更擅长进入那些较小的颗粒。

　　让人主动感染新冠不符合伦理，但最近一项试验正在研究流感的传播途径，希望也能为新冠提供更多的解释。在试验中，一群最近被诊断出患有流感的人与健康的志愿者一起住在隔离酒店两周，看看会发生什么。试验最主要想了解病毒的传播在多大程度上是通过吸入气溶胶，多大程度上又是通过喷溅和接触受污染的表面。

　　了解这些，可以让人们更好地防范感冒、流感和新冠等各类呼吸道传染病。通风和安装新风或空气净化器等装置可以清除房间里最小的气溶胶，但它们对更大、更重的颗粒的作用较小。外科口罩可以阻挡那些较大的颗粒，但不能很好地挡住气溶胶。N95和类似等级的口罩（如KN95和KF94口罩）能阻挡这两种颗粒，但更贵，而且不是每个人都能一直戴着它们，也不一定能戴得严丝合缝。

　　总之：原先人们把重点放在消杀上，可能这是错的；现在人们把重点放在避免说话咳嗽带来的大颗粒上，可能也不全面。

　　5.

　　我们会得到更好的疫苗、

　　治疗方法和测试吗？

　　你想先听好消息还是坏消息？

　　好消息是，大流行造成的紧急状态使研究人员能够快速开发多种不同类型的疫苗、有效的病毒治疗方法和新型快速测试方法。坏消息是，第一波技术的新替代品可能更难推向市场，除非社会资助研究的方式发生重大变化，或者新冠病毒发展到现有疗法不再起作用。

　　很难想象诊断学能有进一步的革新。是的，会有新技术，比如最近的新冠病毒测试可以通过呼吸检测病毒。但测试的大问题与基础设施有关，而不是技术。

　　就疫苗而言，情况要复杂得多，但基本原理是一样的。目前可用的疫苗技术得到了大规模临床试验的支持，它们已经被注射到数以亿计的人体内，这让医生对它们的安全性和副作用有了很好的了解。有一批疫苗没能赶得上第一拨，比如赛诺菲-葛兰素的疫苗和诺瓦瓦克斯的疫苗，后者目前正在等待美国食品和药物管理局的批准。但新疫苗在批准和需求方面将面临艰难的过程。

　　尽管如此，开发其他更好、更持久的疫苗仍是一项重大努力。在FDA顾问小组最近的一次会议上，波士顿儿童医院精准疫苗项目主任奥弗·利维（Ofer Levy）呼吁社会认识到，我们拥有的疫苗尽管是奇迹，但不应该被视为终极疫苗。他希望疫苗能对新冠病毒株产生更广泛的免疫力。

　　谈到治疗学，这条新闻或许是最光明的。的确，随着新毒株的出现，单克隆抗体作为针对新冠病毒开发的第一批有效药物已经失去了效力。但是像礼来公司和再生元（Regeneron）这样的公司正在开发新的单克隆药物。更重要的是，辉瑞的口服药物Paxlovid将在今年下半年得到更广泛的应用。到目前为止，它对我们看到的所有毒株都有效。

　　许多药物被发现可以有效抑制过度活跃的免疫系统，包括类固醇地塞米松和关节炎药物Actemra和baricitinib。还有一些新的治疗方法正在收集证据，包括一种叫做聚乙二醇干扰素的药物和抗抑郁剂氟伏沙明。

　　总之：未来可能会有更多药物和疫苗，但能不能涌现出更多的检测手段，这更多的是社会和政治意愿的问题。

　　6.

　　关于新冠后遗症，

　　何时能建立更好的理解？

　　来自多个学科的科学家正在理解为什么一些人在感染新冠后会持续出现症状。病毒学家正将他们的艾滋病毒专业知识转向这种冠状病毒，神经学家试图解释他们在康复诊所看到的认知和身体中断，免疫学家正在梳理炎症和自身免疫反应。

　　这条小路有三个主要的分支，它们可能汇合，也可能不汇合。一个基本的理论是自身免疫，即身体在感染后开始攻击自己。研究或患有肌痛性脑脊髓炎或其他病毒后综合征的人发现，患新冠后遗症的人出现的症状与其病症类似。

　　另一个可能的怀疑是慢性炎症，这是对感染产生的持续、过度的反应。凝血异常，尤其是微凝块，是由炎症引起的。当第一波流感席卷纽约市和意大利的医院时，医生们注意到有不寻常的血凝块，促使他们开始给入院的病人提供抗凝剂。

　　第三个可疑原因是病毒的持久性，在身体战胜急性感染后，冠状病毒仍然潜伏在隐藏的水库中。例如，在一些埃博拉患者中，数年后仍会在中枢神经系统、睾丸或眼睛中发现了病毒颗粒。

　　由于没有公认的生物标志物，也没有影像学检查，只有测量人们的感觉和功能。很多专家都认为，现在是制药公司测试他们的化合物对抗新冠后遗症的时候了。路透社首先报道称，葛兰素史克、Vir生物技术和Humanigen与研究人员讨论了使用他们目前的治疗方法治疗新冠后遗症的试验。辉瑞和罗氏也表示有兴趣。

　　那么，我们要多久才能了解新冠病毒？

　　加州大学旧金山分校的艾滋病专家史蒂文·迪克斯（Steven Deeks）表示，“我们正处于科学冒险的这一阶段，我们有一大群人出现了后遗症，但也有许多人没有。与我们在艾滋病研究中所经历的相比，进展的速度相当令人印象深刻。人们现在想要一个如何让自己感觉更好的答案。我们还没有，但我们现在取得的进展肯定比我预期的要快。”

　　总之：关于什么人会出现后遗症，为什么出现，如何治疗，目前没有多少答案。